Wnętrostwo - najnowsze poglądy na temat powstawania wady i jej leczenia
z Kliniki Chirurgii i Urologii Dziecięcej CSK WAM w Warszawie
Kierownik: prof. nadzw. dr hab. med. Wojciech Perdzyński

praca ukazała się w Magazynie Lekarza Rodzinnego 2004, 12, 20.

 

Definicja, ogólne wiadomości o wnętrostwie

Wnętrostwem nazywamy stan, w którym jądro po jednej lub po obu stronach pozostaje poza moszną [1]. Powodem tej nieobecności jest zatrzymanie jądra na jakimkolwiek odcinku jego drogi zstępowania do moszny lub z powodu zboczenia z tej drogi.

Około 97% donoszonych noworodków ma jądra w mosznie. W ciągu pierwszych 3 miesięcy po urodzeniu większość jąder, która nie zstąpiła w okresie płodowym zstępuje do moszny. Może to być związane ze wzrostem stężenia gonadotropin jak i testosteronu (TST) w surowicy krwi obserwowanych u zdrowych chłopców w pierwszych kilku miesiącach życia. Odsetek chłopców z wnętrostwem przed ukończeniem 1 r.ż. wynosi 0,8% [2].

Jądro niezstąpione może być wada izolowaną lub może towarzyszyć:
1. Obojnactwu prawdziwemu, obojnactwu rzekomemu męskiemu, mieszanej dysgenezji gonad.
2. Zaburzeniom syntezy lub czynności hormonalnej jądra (czynnik antymullerowski, TST), brakowi wrażliwości zewnętrznych narządów płciowych na androgeny.
3. Zespołom wad wrodzonych jak np. : zespół Kallmana (podwzgórze), aplazja przysadki, zespół Pradera-Williego (podwzgórze), zespół Klinefeltera, zespół Noonana, zespół Turnera, zespół brzucha śliwkowatego czyli zespół triady (inne elementy tego zespołu to niedorozwój mieśniówki powłok jamy brzusznej oraz wady układu moczowego).

Ektopią albo przemieszczeniem jądra nazywamy jego zboczenie z prawidłowego szlaku zstępowania, do której dochodzi z powodu nieprawidłowej migracji jądrowodu lub blokady prawidłowej drogi zstępowania jądra.
Do anorchii czyli do braku jądra najczęściej prowadzą prenatalne zaburzenia ukrwienia uprzednio utworzonego jądra (skręt, ostre niedokrwienie). Naczynia nasienne i nasie-niowód są wtedy ślepo zakończone a w ich otoczeniu są obecne zwapnienia i złogi hemosyderyny.

Wady wrodzone jąder są ważne ze względu na:
1. częstość ich występowania,
2. ryzyko obustronnych następstw pomimo jednostronnej choroby,
3. długi odstęp czasowy pomiędzy leczeniem a określeniem rokowania (płodność).

Dla produkcji żywych i dojrzałych plemników jądra powinny zstępować z cieplejszego środowiska wewnątrzbrzusznego do chłodniejszej moszny. Niewielka różnica temperatury wynosząca od 1,5 do 2 stopni Celsjusza pomiędzy tymi dwoma lokalizacjami jest wystarczająca aby zahamować spermatogenezę. Podwyższona temperatura powoduje zmiany patologiczne w obrębie jądra [2].

Powstawanie jądra

Pomiędzy 4 i 7 tyg. ż.płod. niezróżnicowane komórki płciowe wnikają do listewki płciowej utworzonej z przyśrodkowej części nabłonka śródnercza. Niezróżnicowana gonada przekształca się w jądro pod wpływem TDF (Testes Determining Factor, czynnika determinującego powstawanie jąder), który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu Y (Sex Determining Region - SRY, region determinujący płeć). Pierwotna gonada męska przymocowana jest dwoma więzadłami: dogłowowym
i doogonowym, łączącym przyszłą gonadę z okolicą przyszłego kanału pachwinowego (nazwanym jądrowodem). Dogłowowe więzadło uwstecznia się pozwalając gonadzie na przemieszczanie się ku dołowi.

Zstępowanie jąder z jamy brzusznej do moszny obejmuje następujące etapy:
1. Przemieszczenie jąder w stosunku do śródnerczy. Sznury płciowe tworzące jądro znajdują się na poziomie somitów od Th6 do S2. Gonada stopniowo oddziela się od śródnercza.
2. Zmiana kształtu jąder i przemieszczanie ich w jamie brzusznej (przemieszczanie się jąder w stosunku do śródnerczy spowodowane jest ich regresją, rozwojem nerki ostatecznej, zanikiem przewodów przyśródnerczowych (Mullera), do których dochodzi pod wpływem hormonu MIS (Mullerian Inhibitory Substance) wydzielanego przez komórki Sertolego. Przemieszczanie się jąder w jamie brzusznej jest pozorne i raczej spowodowane szybkim wzrostem kręgów lędźwiowych i narządów sąsiadujących
a także zanikiem górnej części tworzącego się jądra. W 8 tyg.ż.płod. jądro zaczyna wydzielać dwa hormony: TST i MIS. TST wydzielany przez komórki Leydiga (pod wpływem regulacji przez gonadotropinę kosmówkową - hCG - matki) działając miejscowo indukuje tworzenie się najądrza, nasieniowodu i pęcherzyków nasiennych z przewodu Wolffa. MIS działając miejscowo powoduje uwstecznienie się przewodów Mullera (tworzących u dziewczynek pochwę, macicę i jajowody), co usuwa mechaniczną przeszkodę w zstępo-waniu jądra. MIS też bezpośrednio stymuluje przezbrzuszne zstępowanie jądra [1, 2, 3].
3. Rozwój jądrowodu i przewodów wyprowadzających. Jądrowód powstaje z niezróż-nicowanej mezenchymy (6 tydz) i w górnej części przyczepia się do jądra i najądrza łącząc te narządy z zawiązkiem moszny. W 7-8 tyg. ż. płodowego - rozwój mieśnia dźwigacza jądra na obwodzie jądrowodu i powstanie wyrostka pochwowego otrzewnej poszerza kanał pachwinowy. W 15 - 24 tyg. ż. płod. następuje wzrost wymiarów jądrowodu. Sygnały dla rozpoczęcia migracji jądrowodu w kierunku moszny może dawać ośrodek rdzeniowy (spinal nucleus) w jego odcinku krzyżowym (są tam receptory androgenowe), który przez nerw płciowo-udowy (n.genito-femoralis), przy udziale CGRG (calcitonin gen - related peptide) stymuluje rozwój i dojrzewanie jądrowodu [2, 3].
4. Wędrówka jąder w kanale pachwinowym odbywa się pod wpływem androgenów wydzielanych przez komórki Leydiga jądra płodowego. Zstępowanie przez kanał pachwinowy zaczyna się ok. 20 tyg. i począwszy od 26 tyg. do 32 tyg. jądra ustalają swoje położenie w mosznie [2, 3].

Kluczowa rola jądrowodu polega na tym, że:
a. stanowi on "prowadnicę" dla jąder
b. poszerza kanał pachwinowy
c. przenosi ciśnienie wewnątrzbrzuszne na wyrostek pochwowy otrzewnej.
Niektórzy badacze [4] uważają, że jądrowód przyczepia się tylko do najądrza i dlatego prawidłowe zstępowanie najądrza jest konieczne do zstępowania jądra.
5. Zmiany po zstąpieniu jąder do moszny. Pewną rolę w zstępowaniu jąder odgrywa też ich masa. W 20 tyg. ciąży wynosi ona 120g.

Mechanizm zstępowania jest wieloprzyczynowy i biorą w nim udział:
1. Nieproporcjonalny rozwój zarodka,
2. jądrowód,
3. ciśnienie śródbrzuszne,
4. dojrzewanie najądrza,
5. obecność receptorów androgenowych w tzw. końcowych narządach reagujących na czynność hormonalną osi podwzgórze-przysadka-jądro (PPJ),
6. prawidłowa czynność wydzielnicza komórek Leydiga i Sertolego jądra płodowego.

Często niedobór gonadotropin lub androgenów towarzyszy niezstąpionym jądrom co sugeruje, że androgeny są niezbędne do prawidłowego zstępowania. Nieprawidłowości syntezy lub czynności MIS mogą towarzyszyć wnętrostwu głównie przez brak bezpoś-redniej stymulacji zstępowania (odcinek brzuszny) lub przez blokadę zstępowania przez przetrwałe struktury przewodów Mullera. Ośrodkowe zaburzenia hormonalne sugerują obecność hipogonadyzmu hipogonadotropowego [2,5]. Jądro niezstąpione nie podlega wpływowi "pulsu" gonadotropin i związanego z nim wzrostu stężenia TST charakterystycz-nego dla zdrowych niemowląt i przez to może ono nie osiągnąć pełnej zdolności rozrodczej [5, 6].

Następujące dane podtrzymują tezę o występowaniu endokrynopatii u chłopców z izolowanym wnętrostwem:
1. Zmniejszony pourodzeniowy wzrost poziomu TST i lutotropiny (LH), do którego dochodzi na skutek braku "pulsu" gonadotropin lub znacznego zmniejszenia ich wyrzutu,
2. zanik komórek Leydiga u noworodków,
3. opóźnione dojrzewanie komórek germinalnych lub jego brak (upośledzone tworzenie spermatogonii ciemnych typu dorosłego w pierwszych miesiącach życia, brak
powstawania spermatocytów I rzędu w wieku 4 -6 lat), spadek liczby plemników w wieku dorosłym),
4. obustronne nieprawidłowości histologiczne i gorsza jakość nasienia nawet przy wnętrostwie jednostronnym (spadek liczby plemników w wieku dorosłym),
5. wady najądrza,
6. zwiększone ryzyko powstania guza w drugim jądrze (zstąpionym).

Wnętrostwo, spodziectwo, rak jądra i zła jakość nasienia zostały odczytane jako wady i choroby spowodowane jedną przyczyną, tzw. zespołem dysgenezji jąder, który może rozwinąć się w czasie życia płodowego pod wpływem czynników środowiskowych [7]. Kontakt w czasie ciąży z substancjami czy lekami o działaniu estrogennym (diethyl-stilboestrol - DES) lub estrogenopodobnym (fitoestrogeny) może zaburzyć delikatną równowagę endokrynologiczną płodu. Zwiększająca się częstość występowania zaburzeń narządów związanych z rozrodem (w tym jąder) można przypisać zwiększonemu narażeniu na kontakt z estrogenami w okresie płodowym [8]. Ekspozycja na estrogeny może zmniejszyć lub zahamować produkcję TST co może prowadzić do powstania wnętrostwa lub spodziectwa. Nieprawidłowy rozwój komórek Sertolego i komórek rozrodczych może prowadzić do produkcji nieprawidłowego nasienia i/lub do niepłodności. Te ostatnie mogą być spowodowane samym wnętrostwem.

W latach 1950-1980 zaobserwowano wzrost częstości występowania wnętrostwa w W.Brytanii o 40% w chwili urodzenia z 4,2% na 5,9% oraz rozpoznawanego do 3 m.-ca życia o 68% (z 0,96% na 1,6%) [9]. Podobny wzrost obserwowano w innych krajach. Również powiązano go z wystawieniem płodu na działanie substancji estrogenopodob-nych. Kontakt z DES noworodków męskich u szczurów spowodował powstanie wielu wad rozwojowych jąder, najądrzy, nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych i prostaty [10].

U 50 - 70% mężczyzn z nie leczonym wnętrostwem jednostronnym stwierdza się azoospermię lub oligospermię natomiast prawie wszyscy mężczyźni z nie leczonym wnętrostwem obustronnym są bezpłodni. Pozostaje aktualne pytanie czy do uszkodzenia jądra niezstąpionego dochodzi stopniowo z upływem czasu, czy też uszkodzenie płodności ma charakter pierwotny?

Aspekty histologiczne wnętrostwa i ich wpływ na płodność

Zmiany w jądrach niezstąpionych u chłopców w wieku do 1,5 rż.:
1. Mniejsze kanaliki nasienne
2. Zmniejszenie liczby spermatogonii
3. Zwiększenie ilości tkanki tworzącej kanaliki nasienne [11].
Nasilenie zmian histologicznych było tym większe im wyżej umiejscowione było jądro niezstąpione oraz im dłużej przebywało w nieprawidłowym położeniu [2, 3].

Mikroskopia standardowa ujawniła u tych dzieci:
1. Pogrubienie błony podstawnej
2. Zwężenie światła kanalików nasiennych
3. Silnie nasilone zwłóknienie tkanki śródmiąższowej.

Stwierdzono zależność pomiędzy zmianami histologicznym i w bioptatach jądra pobranych w trakcie orchidopeksji a cechami określającymi płodność. Przyczyną występowania niepłodności towarzyszącej wnętrostwu jest zmniejszenie liczby komórek zarodkowych w jądrze niezstąpionym. Liczba tych komórek w jądrze niezstąpionym jest prawidłowa do końca 6 m.-ca życia, jednak później dochodzi do postępującego ich uszkodzenia [5, 11].

Uszkodzenie struktury jądra postępujące do okresu dojrzewania prowadzi do znacznego zmniejszenia spermatogenezy. Na podstawie badań całych jąder usuniętych z powodu wnętrostwa po okresie dojrzewania wykazano brak komórek zarodkowych w ponad 2/3 jąder [12]. Sytuacja ta pogarsza się wraz z wiekiem chorych. W niewielu jądrach znaleziono obecność komórek zarodkowych, które jednak nie zapewniają płodności.

Kirby i wsp. [13] przyjęli liczbę kanalików nasiennych zawierających spermatogonie jako kryterium oceny (tzw. kanalikowy wskaźnik płodności - tubular fertility index -TFI) wykazali, że średni TFI jąder niezstąpionych jest znamiennie mniejszy niż TFI u osobników stanowią-cych grupę kontrolną. W/w autorzy wykazali niedobór komórek plemnikotwórczych już w chwili narodzenia, jednak bez postępującego zmniejszenia ich liczby. Sugerują, że niedobór komórek rozrodczych ma charakter wrodzony a nie jest następstwem termicz-nego uszkodzenia nabłonka plemnikotwórczego (zbyt krótki czas działania podwyższonej temperatury u małych dzieci). Hadziselimovic i Herzog uważają, że niedobór hormonalny towarzyszący wnętrostwu ma wpływ na opóźnienie rozwoju komórek zarodkowych i może nasilać się (11).

Liczba spermatogonii widocznych na przekroju poprzecznym kanalika nasiennego (biopsja w czasie orchidopeksji) jest znamiennym wskaźnikiem potencjału płodności w okresie dojrzałości [14]. Wykazano, że jeśli u chłopca 12-letniego widać wyłącznie komórki Sertolego lub tylko jedną spermatogonię w obrębie 100 przekrojów kanalików nasiennych to ryzyko niepłodności w przyszłości wynosi 33%.Odkrycie to ma również istotny związek ze spostrzeżeniem, że zespołu "samych komórek Sertoliego" (zespół de Castillo) nie wykryto przed 15 miesiącem życia.

Prawidłową liczbę plemników w nasieniu stwierdza się u około 50% operowanych z powodu wnętrostwa jednostronnego i u 25% operowanych z powodu wnętrostwa obustronnego [15]. Azoospermię lub oligospermię po okresie dojrzewania stwierdzono u 83,5% - 89% chorych z wnętrostwem obustronnym [11]. W populacji azoozpermia wynosi średnio od 0,4 - 0,5%. Spadek całkowitej liczby komórek zarodkowych we wnętrostwie zaczyna się w 1 r.ż. i jest uważany za przyczynę zmniejszonej płodności w tej wadzie [5].

Przyczyną redukcji całkowitej liczby komórek zarodkowych może być zaburzenie ich dojrzewania.

Jest 5 etapów tego dojrzewania:
1. Pojawienie się gonocytów w 8 tyg.ż. płod.
2. Pojawienie się spermatogonii w 15 tyg.ż. płod.
3. Powstanie tzw.dorosłych-ciemnych (adult-dark,A-d) spermatogonii w wieku 3 m-cy,
które pozostają do końca życia.
4. Powstanie pierwotnych spermatocytów w wieku 4 lat.
5. Rozpoczęcie spermatogenezy w okresie dojrzewania.

Przemiana gonocytów w A-d spermatogonie jest ważnym etapem przejścia płodowych form komórek macierzystych w ich formy dorosłe, z których powstają przyszłe komórki rozrodcze. Ten ważny etap rozwojowy jest we wnętrostwie uszkodzony, zanik gonocytów jest opóźniony, ich liczba na kanalik jest zwiększona, pojawienie A-d spermatogonii się opóźnia lub nie zdarza się a ich liczba począwszy od 6 m-ca pozostaje mała aż do okresu dojrzewania [6]. Odpowiada za ten stan niedobór gonadotropin i spowodowany przez nią niedobór TST lub niewrażliwość na ten hormon (androgen insensitivity syndrome, AIS), co prowadzi do niepłodności. Chłopcy z wnętrostwem nie posiadający spermatogonii typu A-d mogą być niepłodni pomimo udanej orchidopeksji [5, 6, 11].

Biopsja jądra w czasie operacji pozwala zidentyfikować pacjentów z zahamowanym dojrzewaniem komórek zarodkowych i wspomóc ich leczenie analogami GnRH.
Pomimo znaczącego spadku gęstości nasienia u mężczyzn leczonych uprzednio z powodu wnętrostwa stwierdzono zadziwiająco dobrą płodność. Próba biologiczna może wypadać lepiej niż badanie nasienia [16].

Czynność komórek Leydiga we wnętrostwie

Hipoplazja komórek Leydiga jest obecna w pierwszych miesiącach życia. Ich liczba jest mniejsza niż w jądrach zstąpionych (drugostronnych) przez pierwsze 210 dni ż. Pomiędzy 8 i 12 r. ż. liczba komórek Leydiga jest obniżona o więcej niż 70% [17]. Są też dowody immunohistochemiczne na spadek czynności komorek Leydiga [18].

Porównano 106 mężczyzn z wnętrostwem jednostronnym z grupą kontrolną w latach 1955-1974. Ok. 10% pacjentów z wnętrostwem było bezpłodnych (2 x więcej niż w grupie kontrolnej), miało wyższy poziom folitropiny (FSH) i niższą gęstość plemników. Poziom inhibiny był wyższy i FSH niższy (obydwa bardziej zbliżone do normy) mieli pacjenci z wnętrostwem operowani przed 2 r.ż. [16]. Poziomy TST i LH były wyższe u operowanych wcześniej niż u tych, u których wnętrostwo przetrwało do dojrzałości. Stwierdzono negatywną korelację poziomu testosteronu z wiekiem operowanego dziecka. Wyniki sugerują, że po orchidopeksji mężczyźni mają poziom testosteronu najczęściej w granicach normy. Ci, którzy operację mieli później mają subkliniczną utratę funkcji komórek Leydiga co może mieć wpływ na obniżoną produkcję plemników w części tej populacji.
Liczba komórek Leydiga jest obniżona w jądrach niezstąpionych we wnętrostwie jednostronnym już w 1 m-cu ż. [17]. Jest ich mniej w porównaniu z przeciwległym jądrem, które zstąpiło co potwierdzono po 6 m-cu ż. i co trwa aż do 12 r.ż. Gdy orchidopeksja wykonana jest po okresie dojrzewania obserwuje się hiperplazję komórek Leydiga czyli wzrost ich liczby [19], która jest bardziej zaznaczona w jądrze przeciwległym zstąpionym. Hiperplazja ta powodowana wzrostem poziomu LH jest fizjologiczną próbą kompensacji spadku funkcji tych komórek. Immunohistologiczna i ilościowa charakterystyka śród-miąższowych i wewnątrzkanalikowych komórek Leydiga jest inna u mężczyzn z wnętros-twem i u zdrowych. U tych ostatnich jest tylko 4% wielowodniczkowych komórek Leydiga a w grupie z wnętrostwem jest ich aż 14%. Zabarwienie przeciwciałem antytestosterono-wym było obecne w większej ilościu zdrowych niż u meżczyzn z wnętrostwem. Komórki Leydiga u mężczyzn z wnętrostwem lub z żylakami powrózka miały prawidłową morfologię tylko wtedy gdy wewnątrzkanalikowa tkanka łączna nie była uszkodzona. W obecnej dekadzie nastąpiło przesunięcie rekomendowania orchidopeksji do coraz młodszego wieku. Najpierw było to wynikiem badań histologicznych wskazujących na zmniejszenie liczby komórek zarodkowych w kanalikach krętych jądra z upływem czasu a także obserwowanej w jądrach niemowląt hipoplazji komórek Leydiga.

Badania Lee i Coughlina [20] wskazujące na postępujący spadek czynności jąder dotyczący kanalików krętych jak i komórek Leydiga, który występuje wtedy, gdy korekcja wnętrostwa jest odłożona do późniejszego dzieciństwa. Obserwacje te są oparte głównie na względnie mniejszym poziomie TST w wieku dorosłym. Chociaż ci mężczyźni mają poziom TST w granicach normy (chociaż bliżej jej dolnej granicy) wydaje się, że mają mniejszą zdolność do syntezy i wydzielania TST, co może mieć związek z późniejszym wiekiem operacji. Dlatego autorzy uważają, że operacja wnętrostwa powinna być wykonana w wieku niemowlęcym.

Aspekty hormonalne

Stężenia LH i TST w surowicy krwi niemowląt i małych chłopców z wnętrostwem są zmniejszone a wzrost stężeń tych hormonów po stymulacji GnRH (gonadoliberyna) nie jest tak intensywny (spłaszczona krzywa przyrostu) jak u chłopców bez wnętrostwa [2]. Taka sytuacja trwa aż do wieku dojrzewania, później następuje poprawa reakcji na stymulację. W badaniach histologicznych wykonanych przed 3 m-cem życia widać tego następstwa: niedorozwój komórek Leydiga, prawidłowa liczba komórek zarodkowych, ale nieliczne spermatogonie typu A-ciemne.

Przerwanie osi PPJ jest przyczyną pierwotnych zmian histologicznych w jądrach polegających na hipoplazji i zaniku komórek Leydiga już w życiu płodowym. Ponieważ gonadotropiny i androgeny są potrzebne do zstępowania jądra, ich brak utrudnia lub uniemożliwia ten proces. Zmniejszone stężenie gonadotropiny w wieku 60-90 dni jest czynnikiem pierwotnie uszkadzającym jądro niezstąpione [2, 5, 11, 16, 20].

Zaburzenie transformacji gonocytów w spermatogonie typu A-d opóźnia się (powinno się odbywać ok.. 4 m-ca ż.), opóźnia się też przemiana spermatogonii A-d w pierwotne spermatocyty (prawidłowy jej początek to 4 rż). Brak lub niedobór komórek Leydiga utrzymuje się do 12rż.

Wpływ wnętrostwa na jądro przeciwległe

Przedstawione nieprawidłowości dotyczą zarówno jądra niezstąpionego jak i prawidło-wego jednak ich nasilenie w jądrze niezstąpionym jest większe. Występowanie niepłodności w przypadkach jednostronnego wnętrostwa może być formą łagodnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego [17].

Liczba spermatogonii widocznych w obrębie przekroju poprzecznego kanalików nasiennych jest większa w jądrze położonym prawidłowo niż w jądrze niezstąpionym ale mniejsza niż u osobników w równym wieku bez wnętrostwa. Oprócz zmian histologicznych na stan płodności mogą wpływać zmiany immunologiczne nasienia (przeciwciała opłaszczone na plemnikach, przeciwciała w plazmie nasiennej). Po orchidopeksji przeprowadzonej w dzieciństwie stwierdza się częściej występujące i większe miana przeciwciał przeciwplemnikowych (w surowicy) niż w grupie kontrolnej.

Wady najądrza i nasieniowodu współistniejące z wnętrostwem

W większości niezstąpionych jąder występuje wrodzony niedorozwój najądrza [4], których wzrost i rozwój zależy od poziomu gonadotropiny łożyskowej i od poziomu androgenów w czasie życia płodowego. Najądrze może być wydłużone, może ulegać częściowej lub całkowitej atrezji. Podobne zmiany mogą być obserwowane w nasieniowodzie. W cystic fibrosis często występuje wrodzony brak nasieniowodu. Opisano wady nasieniowodu u chłopców, których matki były narażone na kontakt z DES. Najczęstsze to wnętrostwo i torbielowate poszerzenia najądrza. Wady te mogą występować u chorych, u których obraz histologiczny jąder jest prawidłowy - istnienie tych wad jest wówczas przyczyną upośledzenia płodności u mężczyzn poddanych wcześnie orchidopeksji. Wady najądrza mogą być powodem ciężkiego upośledzenia i transportu plemników, niezależnym od umiejscowienia jądra [2, 3].

Klasyfikacja

W zależności od umiejscowienia jądra przyjmuje się istnienie następujących postaci wnętrostwa:
1. Jądro wewnątrzbrzuszne (3,4%) [21] - niewyczuwalne podczas badania palpacyjnego. Często znajduje się tuż powyżej pierścienia pachwinowego głębokiego.
2. Jądro kanałowe - leży w obrębie kanału pachwinowego. Przy badaniu najczęściej jest wyczuwalne lecz nie można go przesunąć do moszny. Często takiemu umiejscowieniu towarzyszy nie zarośnięty wyrostek pochwowy otrzewnej lub przepuklina pachwinowa (71,5%).
3. Jądro przemieszczone (ektopiczne) powstaje wówczas, gdy zbacza z prawidłowej drogi zstępowania (9,7%). Znane są następujące miejsca, w które przemieszczają się jądra (każde z nich odpowiada jednej z gałęzi jądrowodu):
a. kroczowe
b. udowe
c. w zachyłku pachwinowym powierzchownym (7,1%)
d. nadłonowe
e. mosznowe po stronie przeciwległej.
Jądra przemieszczone są zwykle prawidłowej wielkości i budowy histologicznej.
4. Jądro wędrujące to takie, które daje się sprowadzić do moszny, ale ma stałą tendencję do cofania się do kanału pachwinowego.

Jądra niezstąpione można klasyfikować też jako wyczuwalne i niewyczuwalne. Do wyczuwalnych można zaliczyć jądra ektopiczne, wędrujące i część jąder kanałowych.
Jądra niewyczuwalne to takie położone wewnątrzbrzusznie, zewnątrzbrzusznie (część z nich) lub gdy występuje brak jądra - anorchia [2, 3].
Jądra występujące w kanale pachwinowym mogą być niewyczuwalne z powodu zaniku lub towarzyszącej otyłości. Brak jądra spowodowany jego agenezją jest rzadki natomiast brak jądra spowodowany jego skrętem, najczęściej prenatalnym stanowi 20-40% jąder niewyczuwalnych [2, 3]. Przerost jednego jądra może sugerować monorchię, ale nie jest diagnostyczny dla tego stanu.

Jatrogennym wnętrostwem nazywamy takie, do którego dochodzi w następstwie jakiejś operacji np. przepukliny pachwinowej.

Rozpoznawanie

Na podstawie badania fizykalnego trzeba stwierdzić czy jądro jest wyczuwalne i odróżnić jądro niezstąpione od wędrującego. Jądra niezstąpionego nie daje się ściągnąć do moszny. Jądro niezstąpione daje się uwidocznić w USG gdy znajduje się w kanale pachwinowym lub w jednym z położeń ektopowych (ocena jego wielkości). Ocena jąder wewnątrz-brzusznych w USG jest niepewna. Odsetek wyników fałszywie ujemnych w ocenie tych jąder dokonywanej za pomocą CT lub NMR wynosi 38 - 87%. Natomiast dokładność laparoskopii w rozpoznawaniu jądra wewnątrzbrzusznego wynosi 88 - 100% [22]. Zaletą techniki laparoskopowej - oprócz małej inwazyjności - jest możliwość stwierdzenia istnienia bądź braku jądra a także wykorzystania tej techniki do przeprowadzenia operacji Fowlera - Stephensa.

Dla odróżnienia obustronnej anorchii od obustronnego niezstąpienia jąder podaje się gonadotropinę kosmówkową 2000j. na dobę przez 3 dni. Gdy nie dochodzi do wzrostu stężenia testosteronu w surowicy a istnieje wysoki poziom gonadotropin można rozpoznać brak jąder. Przy jednostronnej anorchii badanie to nie jest miarodajne [1, 2, 3].

Leczenie

Potrzebę leczenia wnętrostwa uzasadnia kilka powodów:
1. Defekt kosmetyczny, który daje się trwale naprawić.
2. Jądro niezstąpione obarczone jest zwiększonym ryzykiem powstania nowotworu.
3. Wyleczenie wnętrostwa przyczynia się do poprawy płodności.
4. Zmniejsza się stres i powstawanie kompleksów związanych z brakiem jądra.

Leczenie hormonalne

Do leczenia hormonalnego można stosować gonadotropinę kosmówkową (hCG) lub/i gonadoliberynę (GnRH). HCG (działa jak LH) pobudza komórki Leydiga do wydzielania TST co umożliwia zstępowanie jądra. GnRH pobudza przysadkę do wydzielania tak LH jak i folitropiny (FSH) . We wnętrostwie stwierdzono deficyt wydzielania GnRH. Skuteczność leczenia hCG wynosi 14 - 50%, natomiast skuteczność leczenia GnRH - 6-70% [2]. Wyniki leczenia jąder kanałowych i wędrujących muszą się różnić bo inne jest ich usytuowanie (zły dobór grup pacjentów). Skuteczność leczenia wnętrostwa jedno- i obustronnego jest podobna.

Istnieje zgodność poglądów, że jądra wędrujące mogą i powinny być leczone zachowawczo. Pozytywny wynik leczenia potwierdza rozpoznanie. Przeciwskazaniem do leczenia hormonalnego są jądra przemieszczone (ektopiczne).

Zaletami pierwotnego leczenia hormonalnego są możliwość uniknięcia operacji lub jej znaczne ułatwienie jak i małe ryzyko takiego leczenia. Starsze dzieci, te z jądrami położonymi bardziej dystalnie (w położeniu nad moszną), czy z jądrami wędrującymi lepiej reagują na leczenie hormonalne [2].

Wyniki leczenia w tej metodzie nie są tak dobre jak w leczeniu operacyjnym. Wnętrostwo po tym sposobie leczenia może nawrócić nawet u 70% dzieci podlegających długo-okresowej ocenie więc trzeba ją przeprowadzać [3]. Leczenie polega na podawaniu hCG we wstrzyknięciach domięśniowych trwających przez 5 tygodni: u dzieci poniżej 6 r.ż. dwa razy w tyg. po 500j., u dzieci powyżej 6 r.ż. 2 razy w tyg. po 1000j. Nie stwierdzono negatywnego wpływu leczenia na stan niezstąpionego jądra (przemijający obrzęk śródmiąższowy).

Wczesne zastosowanie hormonoterapii w celu uczynnienia zaburzonej we wnętrostwie osi PPJ jest racjonalne w leczeniu niedorozwoju komórek zarodkowych w tej wadzie [5, 11]. Podawanie hCG po orchidopeksji w porównaniu z grupą chorych poddanych tylko operacji nie wpłynęło na poprawę stanu nasienia: azoospermię stwierdzono u 15%, oligospermię u 30% pacjentów. Jednakże podanie busereliny (analog GnRH -gonadoliberyna, pobudza wydzielanie LH i FSH) chorym z wnętrostwem jedno- lub obustronnym, u których liczba komórek rozrod-czych jest znacznie zmniejszona poprawia płodność [2]. Buserelina może stymulować zstępo-wanie jąder znajdujących się powyżej moszny gdy używa się jej w dawkach 1,2 miligram dziennie lub co drugi dzień przez 4 tygodnie [23]. Buserelina jest też polecana do stymulacji dojrzewania komórek rozrodczych przy niskim stosunku S : K (spermatogonia:kanalik przy ocenie TFI) - poniżej 0,21 (biopsja w czasie orchidopeksji), co pomaga ustalić prognozę płodności [24]. Krótkookresowa ocena wyników takiego leczenia pozwala stwierdzić poprawę stosunku S:K u tych pacjentów. Odległa ocena takiego leczenia wykazała, że u dorosłych w badanym nasieniu występuje wzrost ogólnej liczby plemników, większa liczba plemników prawidłowych oraz lepsza ruchliwość plemników niż u mężczyzn z grupy kontrolnej, u których nie stosowano busereliny po sprowadzeniu jąder do moszny [11,24].

Wczesne leczenie hormonalne i chirurgiczne

Stosowanie LH-RH i hCG może mieć lepszy wpływ na zstępowanie, gdyż stymulacja dotyczy receptorów jądrowych dla FSH i LH. U 281 pacjentów (319 jąder niezstąpionych) w wieku od 4 m-ca do 3 lat podawano 200 mikrogram busereliny w postaci sprayu donoso-wego do każdego nozdrza 3 x dziennie przez 3 tyg. (zstąpiło 35 jąder, 10,9%). Badano dzieci i u tych, u których jądra nie zstąpiły stosowano 500j. hCG i.m. 3 x w tyg. przez 3 tyg. (77 zstąpiło, 24,1%). Stwierdzono łagodne objawy androgenizacji, ktore można było wiązać z kuracją: hiperpigmentację okolicy genitaliów, erekcje, średnio zaznaczony wzrost prącia. W sumie 112 jąder zstąpiło (35%); niemacalnych 2,1%, pachwinowych 23,4%, położonych nad moszną 75,2%. U tych, u których jądra nie zstąpiły wykonywano operację, średnio 2,5 m-ca po zakończeniu leczenia hormonalnego [5]. Orchidopeksje były łatwe do wykonania. U 24 najądrza były prawidłowe, u 68 stwierdzono II stopień wady - najądrze przytwier-dzone do jądra przez głowę i ogon, u 38 stwierdzono III stopień wady - najądrze przytwier-dzone przez tylko ogon, u 4 - IV stopień wady - całkowite oddzielenie najądrza od jądra. Pierwotna pozycja jądra pozytywnie korelowała ze stopniem wady najądrza. Atrofia kanalików stwierdzona u 79 (58,9%) korelowała pozytywnie z wiekiem w chwili operacji. Atrofia komórek Leydiga korelowała odwrotnie proporcjonalnie z liczbą spermatogonii i pozytywnie z atrofią kanalików. Jądra z prawidłowymi komórek Leydiga miały prawidłową lub prawie prawidłową liczbę spermatogonii i prawidłową morfologię kanalików. Całkowita liczba komórek zarodkowych była obniżona o jedno odchylenie standardowe w 85 jądrach (63,4%). Zauważono odwrotną korelację pomiędzy wiekiem pacjentów w chwili operacji i całkowitą liczba komórek zarodkowych. Przy ocenie liczby komórek zarodkowych, w tym spermatogonii A-ciemnych zauważono statystycznie znamienne różnice pomiędzy grupami leczniczymi. Najmniej nieprawidłowości histologicznych występowało w jądrach u chłopców leczonych hormonalnie i operowanych przed 1 r. ż. (w porównaniu z operowanymi później i z tymi nie leczonymi hormonalnie) [5].

Leczenie operacyjne

Do leczenia operacyjnego kwalifikują się chłopcy, u których stwierdza się jądra wysoko położone (kanałowe, brzuszne), jądra przemieszczone i te współistniejące z przepukliną pachwinową. Leczenie operacyjne jest bardzo skuteczne. Stwierdzono powodzenie u 94% chłopców w dużej serii pacjentów [26].

Leczenie operacyjne wnętrostwa powinno być zakończone przed ukończeniem 2 roku życia, ale jest coraz więcej autorów, którzy uważają, że najlepiej operację wykonać przed ukończeniem 1 rż. [5, 20]. Zaletami leczenia chirurgicznego - oprócz dobrych wyników - jest możliwość jednoczesnej operacji przepukliny pachwinowej jak i możliwość oceny konfiguracji najądrza i długiego odcinka nasieniowodu.

Laparoskopia jest niezwykle cenna u chłopców z podejrzeniem anorchii, przy niezbyt pewnych wynikach badań hormonalnych czy przy wcześniejszej "negatywnej" eksploracji okolicy pachwinowej w poszukiwaniu niewyczuwalnego jądra. Laparoskopia może być bardzo pomocna dla lokalizacji i do leczenia brzusznie położonych jąder. Nawet u niemowląt technika laparoskopowa jest bezpieczna i przynosi powodzenie. Jeśli stwierdzi się ślepo zakończone naczynia jądrowe świadczy to o braku jądra. Gdy tych naczyń się nie znajdzie w czasie laparoskopii konieczne jest - dla potwierdzenia agenezji jądra - wykonanie laparotomii.

Za sukces operacji można uznać umieszczenie na trwałe jądra w mosznie i brak jego zaniku (przy długookresowej ocenie). Powodzenie uzyskuje się rzadziej przy leczeniu jąder brzusznych. Wtedy można zastosować technikę Fowler - Stephensa polegającą na przecięciu i podwiązaniu za krótkich (na sprowadzenie jadra do moszny) naczyń jądrowych, pozostawiając zadanie ukrwienia jądra tętnicy i żyłom nasieniowodowym [2, 3].

Autotransplantacja wykonywana techniką mikrochirurgiczną daje lepsze wyniki niż inne operacje stosowane w leczeniu jąder wewnątrzbrzusznych. Ciągle ok. 25% tych operacji kończy się niepowodzeniem [2, 3].

Powikłania wnętrostwa

1. Powstanie nowotworu jądra
2. Skręt jądra

Nowotwór w jądrze niezstąpionym

Około 10% guzów jądra występuje w jądrach niezstąpionych. Prawdopodobieństwo przemiany nowotworowej takiego jądra wynosi 4,7 razy więcej niż w jądrze prawidłowym [26], przy czym jest większe dla jądra wewnątrzbrzusznego niż kanałowego. Powstanie nowotworu jest zależne od stopnia dysgenezji kanalików nasiennych w jądrze niezstą-pionym. 60% nowotworów powstających w jądrach brzusznych to nasieniaki, te wystę-pujące w jądrach sprowadzonych do moszny to zwykle nienasieniaki. Rzadziej występują potworniaki i raki zarodkowe. Zmiany nowotworowe znajdowano w jądrach, które sprowadzano do moszny jak i w jądrach drugostronnych, usytuowanych w mosznie (15%).

W 1972 r Skakkebaek wprowadził termin carcinoma-in-situ (CIS) określający wewnątrz-kanalikowe występowanie pierwotnych komórek rozrodczych (gonocytów) z cechami atypii, które są uważane za stadium przedinwazyjne dla nowotworów zarodkowych jądra. Takie komórki stwierdzane w jądrach noworodków pozostają w niezmienionym stanie do okresu dojrzałości płciowej. Giwercman i Skakkebaek [26] znaleźli carcinoma-in-situ w 1,7 - 3% jąder mężczyzn leczonych z powodu wnętrostwa i oceniają, że ryzyko następowej transformacji CIS do raka inwazyjnego wynosi 50%. Autorzy ci rekomendują wykonanie biopsji wszystkich uprzednio niezstąpionych jąder u dorosłych a gdy się stwierdzi w nich CIS wykonanie orchidektomii połączonej z biopsją drugiego jądra i jego naświetlaniem, gdy w nim również jest CIS. Przy wnętrostwie obustronnym gdy powstanie guz w jednym jądrze ryzyko nowotworu w drugim jądrze wynosi 15%, w jądrach brzusznych - 30%.

Operacyjne sprowadzenie jądra do moszny u chorych z jądrem niewyczuwalnym nie zapobiega tworzeniu nowotworu, ale stwarza możliwość nadzorowania stanu jądra. Wiek, w którym chorych poddaje się leczeniu z powodu wnętrostwa nie wpływa na ryzyko powstania raka jądra.

Reasumując można stwierdzić, że niebezpieczeństwo zwyrodnienia złośliwego jąder niezstąpionych, zwłaszcza wędrujących, przemieszczonych lub umiejscowionych nisko w kanale pachwinowym jest niewielkie. Większe zagrożenie stanowią jądra brzuszne.

Skręt jądra niezstąpionego

Jądro niezstąpione może ulegać skrętowi. W wielu uwidocznionych chirurgicznie pozosta-łościach jąder stwierdza się obecność hemosyderyny i złogów wapnia co może świadczyć, że brak jądra może być następstwem skrętu [2, 3]. Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że u 64% chorych ze skrętem jądra niezstąpionego występował współistniejący guz zarodkowy tego jądra [2]. Ryzyko skrętu jądra istnieje dopóki jądro nie zostanie umocowane w mosznie.

Wykaz najczęściej używanych skrótów:

A-d spermatogonia adult-dark spermatogonia, spermatogonia typu dorosłego, ciemna
CT computed tomography, tomografia komputerowa
DES diethylstilboestrol
FSH follicle-stimulating hormone, folitropina (hormon przysadki)
GnRH gonadotrophin-releasing hormone, gonadoliberyna (hormon podwzgórza)
hCG : human chorionic gonadotropin, gonadotropina kosmówkowa
LH luteinizing hormon, hormon luteotropowy, lutotropina (hormon przysadki)
MIS Mullerian inhibiting substance, czynnik antymullerowski, czynnik hamujący rozwój przewodów Mullera
NMR nuclear magnetic resonance, magnetyczny resonans jądrowy
PPJ oś podwzgórze - przysadka - jądra
S : K stosunek liczby kanalików ze spermatogoniami widocznych na przekrojach kanalików jądrowych do liczby badanych kanalików, wyliczany przy oznaczaniu TFI
TFI tubular fertility index, kanalikowy wskaźnik płodności
TST testosteron

Summary

Up-to-date opinons on development, diagnosis and treatment of cryptorchidism are discussed. Early diagnosis and treatment, which should be supervised by pediatric surgeons, has a great influence on physical and psychical development of boys as well as on fertility and the levels of male hormons in adult life. According to the newest scientific data undescended testis should be placed in scrotum till the end of first year of life. Influence of too late or unproper treatment of this developmental disorder on general health of males is still underestimated.

Piśmiennicwo:

1. Szymkiewicz Cz., Baka-Jakubiak M.: Niezstąpione jądro-wnętrostwo. (w:) Andrologia. Semczuk M. i Kurpisz M. (red.) PZWL. Warszawa1998, 247-252.
2. Rajfer J.: Congenital anomalies of testis. (in:) Campbell`s Urology. Walsh P.C. et al. (ed.) W.B.Saunders Comp. Philadelphia 1992, 1543-1554.
3. Dixon Walker R.: Cryptorchidism. (in:) Pediatric Urology. O`Donnell B., Koff S.A. (ed.).Butterworth&Heinemann. Oxford 1997, 569-604.
4. Hadziselimowic F., Kruslin E.: The role of the epididymis in descensus testis and the topographical relatiosships between the testis andepididymis from the sixth month of pregnancy until immediately after birth. Anat Embriol, 1979; 155, 191.
5. Lala R., Matarazzo P., Chiabotto P. et al.: Early hormonal and surgical treatment of cryptorchidism. J Urol, 1997; 157, 1898.
6. Hadziselimovic F., Thommen L., Girard J., et al.: The significance of postnatal gonadotropin surge for testicular development in normal and cryptorchid testes. J
Urol, 1986; 136, 274.
7. Toppari J., Kaleva M., Virtanen H.E.: Trends in the incidence of cryptorcidism and hypospadias, and methodological limitations of registry-based data. Human Reprod Update, 2001; 7, 282.
8. Skakkebaek N.S., Rajpert-De Meyt S.E., Main K.H.: Testicular dysgenesis syndrome; an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Human Reprod, 2001; 16, 972.
9. Jackson H.B.: The epidemiology of cryptorchidism. Horm Res, 1988; 30, 153.
10. Williams K., McKinnell C., Saunders P.T.K. et al.: Neonatal exposure to potent and environmental oestrogens and abnormalities of the male reproductive system in the rat: evidence for importance of the androgen-oestrogen balance and assessment of the relevance to man. Human Reprod Update, 2001; 7,236.
11. Hadziselimovic F., Herzog B.: Importance of early postnatal germ cell maturation for fertility of cryptorchid males. Horm Res, 2001; 55, 6.
12. Rogers E., Teahan S., Gallagher H. et al.: The role of orchidectomy in the management of postpubertal cryptorchidism. J Urol, 1998; 159, 851.
13. Kirby R.S., Chapple C.R., Ward S.P. et al.: Is the scrotal testis normal in unilateral cryptorchidism? Br J Urol, 1985; 57,187.
14. Cortes D., Thorup J.M., Lindenberg S.: Fertility potential after unilateral orchidopexy: simultaneous testicular biopsy and orchidopexy in a cohort of 87 patients. J Urol, 1996; 155, 1061.
15. Chilvers C., Dudley N.E., Gough N.H. et al.: Undescended testis: the effect of treatment on subsequent risk of subfertility and malignancy. J Pediatr Surg, 1986, 21, 691.
16. Lee P.A., O`Leary L.A., Songer N.J. et al: Paternity after unilateral cryptorchidism. Pediatrics, 1996; 98, 676.
17. Huff D., Hadziselimovic F., Snyder H.M. et al.: Histologic maldevelopment of uniterally cryptorchid testes and their descended partners. Eur J Pediatr, 1993; 152,
10.
18. Regadera J., Codesal J., Paniaqua R. et al.: Immunohistochemical and quantitative study of interstitial and intratubular Leydig cells in normal men, cryptorchidism and Klinefelter`s syndrome. J Pathol, 1991; 164, 299.
19. Gotoh M., Miyake K., Mitsuya H.: Leydig cell hiperplasia in cryptorchid patients: quantitative evaluation of Leydig cells in undescended and contralateral scrotal
testes. Urol Res, 1984; 12, 159.
20. Lee P.A., Coughlin M.T.: Leydig cell function after cryptorchidism: evidence of beneficial result of early surgery. J Urol, 2002, 167, 1824.
21. Cendron M.: Anatomical, morphological and volumetric analysis: a review of 759 cases of testicular maldescent. J Urol, 1993, 149,570.
22. Malone P.S., Guiney E.J.: A comparison between ultrasonography and laparoscopy in localizing the impalpable undescended testis. Br J Urol, 1985; 57, 185.
23. Bica D.T.G., Hadziselimovic F.: Busereline treatment of cryptorchidism. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Urol, 1992; 148, 617.
24. Huff. D.S., Snyder H.M., Rusnac S.L. et al.: Hormonal therapy for the subfertility of cryptorchidism. Horm Res, 2001; 55, 38.
25. Gracia J., Sanchez J., Garcia C. et al.: Clinical and anatomopathological study of 2000 cryptorchid testes. Br J Urol, 1995; 75, 697.
26. Skakkebaek N.E., Berthelsen J.G., Giwercman A. et al. Carcinoma-in-situ of the testis: possible origin from gonocytes and precursor of all types of germ cell
tumors except spermacytomas. Int J Androl, 1987; 10, 19.